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第十章 藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病

第一節(jié) 藥品不良反應(yīng)與不良事件

大綱要求：

重點(diǎn)與難點(diǎn)：

藥品不良反應(yīng)的定義

藥品不良反應(yīng)的分型與特點(diǎn)

因果關(guān)系的判斷

國內(nèi)外發(fā)生的重要藥害事件的評(píng)價(jià)

知識(shí)點(diǎn)一：不良反應(yīng)

（一）定義（記住縮寫，以及幾者之間的關(guān)系）
1.藥品不良反應(yīng)（adr，adverse drug reaction）
▲是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。
2.藥品不良事件（ade, adverse drug event）
▲藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。
3.不良事件（ae）
是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。

▲注意：不良事件若發(fā)生于藥品治療期間則稱為藥品不良事件，但該事件并非一定與用藥物有因果關(guān)系，但如果存在因果關(guān)系則為藥品不良反應(yīng)。

（二）藥品不良反應(yīng)的分型與特點(diǎn)
★1.按藥理作用的關(guān)系分型（理解基礎(chǔ)上記憶重點(diǎn)標(biāo)識(shí)處）
可分為三型即a型、b型和c型。
（1）a型（量變型異常）
是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，但死亡率低。如：副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬a型不良反應(yīng)。（▲首劑副毒性，繼發(fā)后遺而撤藥）
特點(diǎn)：▲①常見；②與劑量相關(guān)；③時(shí)間關(guān)系較明確；④可重復(fù)性；⑤在上市前?？砂l(fā)現(xiàn)。
（2）b型（質(zhì)變型異常）
是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，發(fā)生率低，但死亡率高。過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。
▲特點(diǎn)：①罕見；②非預(yù)期的；③較嚴(yán)重；④時(shí)間關(guān)系明確。例如應(yīng)用青霉素治療量或極少量就可發(fā)生過敏反應(yīng)。
（▲b型藥品不良反應(yīng)——主要包括過敏反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)）

（3）c型
一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。
特點(diǎn)：▲①背景發(fā)生率高；②非特異性（指藥物）；③沒有明確的時(shí)間關(guān)系；④潛伏期較長(zhǎng)；⑤不可重現(xiàn)；⑥機(jī)制不清。例如婦女妊娠期服用己烯雌酚，子代女嬰至青春期后患陰道腺癌。
（▲c型藥品不良反應(yīng)——主要包括致畸、致癌、致突變）
a．a型藥物不良反應(yīng)    b．b型藥物不良反應(yīng)

c．c型藥物不良反應(yīng)    d．首過效應(yīng)

e．毒性反應(yīng)

與劑量不相關(guān)的藥物不良反應(yīng)屬于

多發(fā)生在長(zhǎng)期用藥后，潛伏期長(zhǎng)難以預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)屬于

與劑量相關(guān)的藥物不良反應(yīng)屬于

藥物引起人的生理、生化功能異常和病理變化的屬于

答案：b、c、a、e

2.按發(fā)生機(jī)制分型（理解、有印象即可；記住實(shí)例）
可分為a類反應(yīng)、b類反應(yīng)、c類反應(yīng)、d類反應(yīng)、e類反應(yīng)、f類反應(yīng)、g類反應(yīng)、h類反應(yīng)、u類反應(yīng)。
a（augmented）類反應(yīng)：（▲最常見，藥物的藥理學(xué)作用作用于人體引起）
即擴(kuò)大的反應(yīng)，是藥物對(duì)人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來預(yù)知。
b（bugs）類反應(yīng)：（▲藥物導(dǎo)致機(jī)體攜帶的微生物生長(zhǎng)所致）
即藥物導(dǎo)致某些微生物生長(zhǎng)引起的不良反應(yīng)。如▲含糖藥物引起的齲齒；抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過度生長(zhǎng)，廣譜抗生素引起的鵝口瘡，過度使用某種可產(chǎn)生耐藥菌的藥物而使之再次使用時(shí)無效。應(yīng)注意，▲藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬于b類反應(yīng)。
c（chemical）類反應(yīng)：（藥物的化學(xué)刺激引起）
即化學(xué)的反應(yīng)，許多不良反應(yīng)取決于藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)（化學(xué)刺激）而不是藥理學(xué)性質(zhì)。c類反應(yīng)的嚴(yán)重程度主要與藥物的濃度而不是劑量有關(guān)，此類典型的不良反應(yīng)包括外滲物反應(yīng)，▲靜脈炎，接觸性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃腸黏膜損傷。

d（delivery）類反應(yīng)：（給藥方式引起）
即是給藥反應(yīng)，許多不良反應(yīng)是因藥物特定的給藥方式而引起的。如▲植入藥物周圍的炎癥或纖維化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片劑停留在咽喉部、用干粉吸入劑后的咳嗽，注射液經(jīng)微生物污染引起的感染。應(yīng)注意，▲與注射相關(guān)的感染屬d類，不是b類。這些感染的發(fā)生與給藥方式等有關(guān)，與所用藥物無關(guān)，b類反應(yīng)則為藥物與微生物之間的直接相互作用。
e（exit）類反應(yīng)：（撤藥反應(yīng)）
即撤藥反應(yīng)，通常所說的撤藥反應(yīng)是生理依賴的表現(xiàn)。它們只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減少后。反應(yīng)的可能性更多▲與給藥時(shí)程而不是劑量有關(guān)。▲常見的可引起撤藥反應(yīng)的藥物有阿片類、苯二氮（艸卓）類、三環(huán)類抗抑郁藥、β受體阻斷劑、可樂定等。
f（familial）類反應(yīng)：（遺傳決定）
即家庭性反應(yīng)，某些不良反應(yīng)僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個(gè)體中。一些較常見的家庭性障礙有▲苯丙酮酸尿、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺陷、c1酯酶抑制劑缺陷，卟啉癥和鐮狀細(xì)胞性貧血。
g（genitotoxcity）類反應(yīng)：（基因毒性）
即基因毒性反應(yīng)，許多藥物能引起人類的基因損傷。

h（hypersensitivity）類反應(yīng)：（過敏反應(yīng)）
即過敏反應(yīng)。它們不是藥理學(xué)上可預(yù)測(cè)的，也▲不是劑量相關(guān)的。因此，減少劑量通常不會(huì)改善癥狀，必須停藥。如▲過敏反應(yīng)、過敏性皮疹、重癥多形性紅斑型藥疹、光敏性皮炎、急性血管性水腫。
u（unclassified）類反應(yīng)：（機(jī)制不明）
即未分類反應(yīng)，為發(fā)生機(jī)制不明的反應(yīng)，如▲藥源性味覺障礙，▲辛伐他汀所致的肌痛、橫紋肌溶解癥等，▲氣體全麻藥引起的惡心、嘔吐。
3.按藥品不良反應(yīng)程度分型（了解即可）
一般分為輕度、中度、重度三級(jí)。
輕度——指輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無需治療。
中度——指不良反應(yīng)癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)功能有中度損害。
重度——指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴(yán)重?fù)p害，縮短或危及生命。

（三）藥品不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（重在理解，記住實(shí)例、以及重點(diǎn)標(biāo)識(shí)處）
1.a型不良反應(yīng)（量變型異常）
包括副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)（▲首劑副毒性，繼發(fā)后遺而撤藥）。
（1）副作用
是指▲在治療量出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。
產(chǎn)生副作用的原因：是藥物選擇性低，作用范圍廣，治療時(shí)僅用一個(gè)作用，其他作用就成了副作用。
（2）毒性作用
在治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害。一般情況下，具有明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，其毒性的嚴(yán)重程度是隨劑量加大而增強(qiáng)。例如氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性。（▲機(jī)體敏感性增加，治療量便出現(xiàn)毒性作用，實(shí)際是劑量太大引起）
（3）后遺效應(yīng)
藥物血藥濃度降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在。例如服用▲鎮(zhèn)靜催眠藥后，第二天早上出現(xiàn)困倦、頭昏、乏力等現(xiàn)象。

（4）繼發(fā)反應(yīng)
由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱為治療矛盾。如▲長(zhǎng)期口服廣譜抗生素導(dǎo)致的二重感染；應(yīng)用▲抗腫瘤藥物引起機(jī)體免疫力低下，導(dǎo)致感染。
（5）首劑效應(yīng)
某些藥物在開始應(yīng)用時(shí)，由于機(jī)體對(duì)藥物的作用尚未適應(yīng)，而引起較強(qiáng)烈的反應(yīng)。例如▲哌唑嗪等抗高血壓藥首次應(yīng)用治療高血壓可導(dǎo)致血壓驟降。
（6）停藥綜合征
或稱撤藥反應(yīng)。由于藥物較長(zhǎng)期應(yīng)用，致使機(jī)體對(duì)藥物的作用已經(jīng)適應(yīng)，而一旦停用該藥，就會(huì)使機(jī)體處于不適應(yīng)狀態(tài)，主要的表現(xiàn)是癥狀反跳。例如▲長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥，停用后引起原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)，還可能導(dǎo)致病情惡化。▲停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀。
（7）藥物依賴性（▲包括精神依賴性和身體依賴性）
連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥（精神依賴性），一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀（身體依賴性）。例如▲反復(fù)口服阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥產(chǎn)生精神依賴性和身體依賴性。

2.b型不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（質(zhì)變型異常）
b型藥品不良反應(yīng)——主要包括過敏反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)
過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）——藥物作為半抗原或全抗原刺激機(jī)體而發(fā)生的非正常免疫反應(yīng)。
特異質(zhì)反應(yīng)——因先天性遺傳異常，少數(shù)患者用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的有害反應(yīng)。例如：①▲有些人肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；?，服用異煙肼藥物后出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；②▲有些人紅細(xì)胞膜內(nèi)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷，服用某些藥物如伯氨喹，容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)；③▲假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長(zhǎng)了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。
3.c型不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（▲致畸、致癌、致突變）
有些藥物長(zhǎng)期服用后，可導(dǎo)致機(jī)體某些器官、組織及細(xì)胞的過度增生，形成良性或惡性腫瘤，這就是藥物的致癌作用。致突變：指引起遺傳物質(zhì)（dna）的損傷性變化。致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。

下列選項(xiàng)中，c 類不良反應(yīng)事件為

a. 青霉素引起過敏休克 b.沙利度胺引起的致畸

c.青霉素引起過敏休克 d.嗎啡引起依賴性 e.異煙肼什么的

b

知識(shí)點(diǎn)二 藥品不良事件
（一）藥品不良事件的原因（常識(shí)性掌握大標(biāo)題）
▲包括藥物因素、機(jī)體因素、給藥方法的因素以及其他因素。
1.藥物因素
（1）藥理作用
產(chǎn)生副作用的原因是藥物選擇性低，作用范圍廣，治療時(shí)所用一個(gè)作用，其他作用就成了副作用。
（2）藥物相互作用
如抗血小板藥阿司匹林與抗凝血藥華法林合用可增加出血傾向；氨基糖苷類與強(qiáng)利尿劑合用導(dǎo)致腎功能損害發(fā)生率增加；他汀類藥與貝丁酸類藥合用可致橫紋肌溶解癥。
（3）藥物的理化性質(zhì)、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物的作用
例如青霉素類分解產(chǎn)生青霉烯酸可導(dǎo)致過敏。
（4）藥物賦形劑、溶劑、染色劑等附加劑的影響：
如添加二甘醇作為溶劑或助劑，其在體內(nèi)水解為草酸，具有強(qiáng)酸性，導(dǎo)致腎皮質(zhì)損傷和腎衰竭，嚴(yán)重者死亡。
（5）藥物雜質(zhì)的影響
如膠囊染料會(huì)引起固定性藥物疹，青霉素過敏反應(yīng)是其中所含的青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)所引起的。

2.機(jī)體因素
（1）年齡（2）性別（3）遺傳和種族?。?span lang=en-us>4）生理狀態(tài)（5）病理狀態(tài)（6）食物、營養(yǎng)狀態(tài)
3.給藥方法因素
（1）給藥途徑  選擇給藥途徑時(shí)，應(yīng)遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的原則。
（2）給藥間隔和時(shí)辰 給藥間隔和給藥時(shí)辰不當(dāng)。
（3）給藥劑量和持續(xù)時(shí)間 給藥劑量過大或過小，靜脈滴注途徑給藥未按規(guī)定時(shí)間使用。
（4）配伍和給藥速度 藥物配伍不當(dāng)或給藥速度不正確。
（5）減藥或停藥 激素、降壓藥突然停藥發(fā)生的反跳現(xiàn)象。
4.其他因素
（1）環(huán)境（2）生活、飲食習(xí)慣

（二）藥品不良反應(yīng)的處理原則（記住）
1.毒副反應(yīng)（總結(jié)處）
毒副反應(yīng)與單位時(shí)間內(nèi)的用藥劑量（或給藥速度）密切相關(guān)，降低劑量，停藥或促使藥物消除可使大多數(shù)的a類反應(yīng)減輕或消失。
嚴(yán)重中毒反應(yīng)或后遺癥則根據(jù)情況用解毒藥、拮抗藥、對(duì)癥治療，或者采用透析支持療法。
▲總結(jié)毒副反應(yīng)的應(yīng)對(duì)：①減量、停藥、促消除；②嚴(yán)重用解毒藥、拮抗藥、血液透析、對(duì)癥治療。
2.變態(tài)反應(yīng)（務(wù)必牢記）
一旦發(fā)生反應(yīng)停用可疑致敏藥物。
重癥的救治措施：①抗過敏療法基礎(chǔ)治療藥物：抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。②對(duì)癥治療：哮喘給予β₂受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素吸入。③過敏性休克：首選藥物為腎上腺素，補(bǔ)液擴(kuò)容，升壓給氧等。
▲總結(jié)變態(tài)反應(yīng)的應(yīng)對(duì)：①停藥（注意：減量不能達(dá)到目的）；②抗過敏用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素；③緩解哮喘用β₂受體激動(dòng)劑、吸入糖皮質(zhì)激素；④過敏性休克，首選腎上腺素。

（三）藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷
1.藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定依據(jù)（理解的基礎(chǔ)上記憶）
我國使用的分析方法主要遵循下列五條原則：
（1）用藥與不良反應(yīng)／事件的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系
如果有事件關(guān)系則有因果關(guān)系存在的可能性，例如青霉素引起的過敏性休克或死亡在用藥后幾分鐘至幾小時(shí)發(fā)生。
（2）反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型
如果符合則有因果關(guān)系存在的可能性。

（3）停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕（可否停藥消失）
如果停藥后癥狀緩解或消除則可認(rèn)為兩者存在因果關(guān)系的可能性。
（4）再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)／事件（可否重復(fù)）
如果用藥再次出現(xiàn)相同癥狀，停藥則再次消失，以前確定的因果關(guān)系被再次證實(shí)，則可認(rèn)為二者間確實(shí)存在因果關(guān)系。
（5）是否可用患者病情的進(jìn)展、其他治療等影響來解釋（有無其他解釋）
如果其他原因能解釋，則兩者間存在因果關(guān)系的▲可能性小，需綜合各種聯(lián)系后確定因果關(guān)系。

2.藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定方法
（1）karch lasagna評(píng)定方法（了解即可）
該方法 將因果關(guān)系確定程度分為肯定、很可能、可能、可疑、不可能5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
肯定：用藥時(shí)間順序合理；停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)；與已知藥品不良反應(yīng)相符合。（各項(xiàng)均符合；未涉及其他原因解釋問題）
很可能：時(shí)間順序合理；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符合；停藥后反應(yīng)停止；無法用患者疾病進(jìn)行合理解釋。（未涉及可否重復(fù)；其他原因無法解釋）
可能：時(shí)間順序合理；與已知的藥品不良反應(yīng)相符合；患者疾病或其他治療不能造成這樣的結(jié)果。（未涉及可否重復(fù)和停藥消失；其他原因不可解釋）
可疑：時(shí)間順序合理；與已知的藥品不良反應(yīng)相符合；也能合理的用患者疾病進(jìn)行解釋。（未涉及可否重復(fù)和停藥消失；其他原因也可解釋）
不可能：不符合上述各項(xiàng)指標(biāo)。（所有都不符）
▲國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心所采用因果關(guān)系評(píng)定方法系在此方法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，其評(píng)價(jià)等級(jí)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)和無法評(píng)價(jià)六個(gè)等級(jí)。
2.計(jì)分推算法（即法國的歸因系統(tǒng)）（了解即可）
本法在病例分析時(shí)，針對(duì)時(shí)間順序，是否已有類似反應(yīng)的資料等基本問題予以打分，最后按所記總分評(píng)定因果關(guān)系等級(jí)。